Especialistas del CONICET y de la UBA consiguieron, en estudios in vitro, estabilizar proteínas defectuosas asociadas a la ataxia de Friedreich
Buenos Aires-(Nomyc)-Existen tratamientos que reducen su progresión, pero por ahora no existe cura para la Ataxia de Friedreich (AF), una enfermedad genética que afecta a cerca de una de cada 50 mil personas y que se caracteriza por el daño progresivo del sistema nervioso y de complicaciones cardiológicas.
En este contexto, investigadores del CONICET y de la UBA desarrollaron nanoanticuerpos específicos que, al interior de células, fueron capaces de unirse a la proteína blanco cuya deficiencia genera ese trastorno degenerativo, en un avance, descripto en la revista Communications Biology, lo que sienta las bases para explorar el desarrollo de una estrategia terapéutica innovadora para esa patología.
Además, el laboratorio del investigador del CONICET Javier Santos, uno de los líderes del avance, recibió un subsidio internacional de la Alianza para la Investigación de la Ataxia de Friedreich (FARA, según sus siglas en inglés) para avanzar con esta línea de trabajo.
“La causa molecular de la Ataxia de Friedreich (AF), es la disminución de la expresión, es decir producción, de proteína `frataxina` o la expresión de variantes con función o estabilidad alterada” explica Santos, colíder del avance e investigador del Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional (iB3-FBMC) que depende de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
“En este nuevo trabajo logramos estabilizar estas proteínas patológicas en estudios `in vitro`, es decir de forma aislada y al interior de células humanas. En la actualidad, trabajamos con células donadas de forma consentida por pacientes a través de biobancos hospitalarios”, continúa el colíder del avance e investigador del Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional (iB3-FBMC).
“El avance nos alienta a profundizar esta línea de investigación con la esperanza de contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas superadoras, eficaces, y accesibles para las personas” agrega el especialista.
Nanoanticuerpos generados en camélidos: la principal característica de la Ataxia de Friedreich es una alteración en los genes que limita la fabricación o resulta en la producción de formas con funcionamiento defectuoso de Frataxina, que está en las mitocondrias, que son las fábricas de metabolitos y cofactores y usinas de energía de las células.
El primer paso en este trabajo, fue inmunizar una Llama, para lo que se le inyectó la variante silvestre de Frataxina de origen humano para que su sistema inmune generase anticuerpos de cadena pesada, dominios VHH, con capacidad de unirse de manera específica a las conformaciones correctamente plegadas y la inmunización, fue realizada en INTA Castelar con la colaboración de las científicas del CONICET Viviana Parreño y Marina Bok.
Además, el grupo de investigación desarrolla, con apoyo internacional, unas variantes muy especiales de estos nanoanticuerpos.
“Los nanoanticuerpos que utilizaremos en la continuación de este trabajo, son pequeñas moléculas derivadas de los anticuerpos fabricados por el sistema inmune de los camélidos que tienen la capacidad de penetrar membranas celulares, ubicarse en mitocondrias y estabilizar proteínas defectuosas de frataxina”, explica María Florencia Pignataro, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el iB3.
“Los nanoanticuerpos constituyen una herramienta útil y versátil para interaccionar con proteínas dentro de la célula por su pequeño tamaño y alta afinidad” continúa Pignataro.
En esa línea, Santos expresa “otro aspecto interesante de nuestra investigación es que observamos que la expresión de los nanoanticuerpos y su localización mitocondrial no afecta ciertas variables celulares como viabilidad, respiración celular y otras funciones y esta información, es alentadora si pensamos en posibles terapias basadas en nanoanticuerpos”.
Para Itatí Ibañez, colíder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE, CONICET-UBA), “el reducido tamaño de los nanoanticuerpos permite que un único vector de terapia génica pueda transportar varios de ellos o incorporar formatos multivalentes, lo que representa una ventaja significativa frente a otras moléculas terapéuticas”.
“Los nanoanticuerpos pueden modificarse con gran facilidad para favorecer su penetración en tejidos y células, ampliando así su potencial y facilitando su aplicación como agentes terapéuticos” continúa la investigadora.
“Se trata de una herramienta altamente versátil, con un creciente interés tanto en biotecnología como en aplicaciones clínicas y con mucho potencial para poder ser desarrolladas como especialidades medicinales para la ataxia de Friedreich” agrega Ibañez.
Los conocimientos obtenidos en este trabajo “podrían ayudar a identificar nuevas estrategias terapéuticas para restaurar la función mitocondrial en los tejidos afectados por la ataxia de Friedreich”, destaca Santos.
“Continuaremos con más investigaciones con el objetivo de probar esta estrategia en modelos preclínicos, un paso previo y crucial para evaluar su seguridad y eficacia en ensayos clínicos” concluye el investigador.
Para la obtención de células de pacientes, el equipo de investigación mantiene una colaboración con el Hospital Italiano de Buenos Aires, con los doctores Diego Santoro, Marcelo Ielpi y Leandro D. Burgos Pratx, coordinador del Biobanco. Asimismo, trabajaron en cooperación con el laboratorio de Juan Antonio Hermoso en el Instituto de Química-Física “Blas Cabrera”, en Madrid, España.
También participaron del trabajo, Antonella Vila, Hernán G. Gentili, Natalia Brenda Fernández, Alba Garay-Alvarez, Naira Antonia Rodríguez, Augusto E. García y Julián Grossi, del iB3 y del Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular (DFBMC, FCEN-UBA); María Florencia Pavan, del INQUIMAE; Martín Noguera, del Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas “Prof. Alejandro C. Paladini” (IQUIFIB, CONICET-UBA); Martín Aran, del CONICET y de la Fundación Instituto Leloir; Rafael Molina, del Instituto de Química-Física “Blas Cabrera”; e Inés G. Muñoz, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, España.
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