Científicos argentinos desarrollaron un modelo neuronal a partir de células madre que permitió observar cómo se desencadenan los daños en el cerebro
Buenos Aires-(Nomyc)-El paso que dio un equipo transdisciplinario de científicos argentinos fue decisivo, al lograr en un modelo humano es decir no animal, que supone una limitación a la hora de extrapolar los resultados a humanos en las investigaciones sobre el Alzheimer, a partir de muestras de un paciente portador de la primera mutación descripta y asociada a una familia argentina con historia de Enfermedad de Alzheimer Familiar (EAF) o Hereditario.
Por medio de diversos experimentos, el equipo obtuvo un modelo neuronal derivado de Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC) y comprobó en ellas que existen alteraciones en la absorción de calcio y un mal funcionamiento de las mitocondrias, lo que sugiere que estos mecanismos tienen un rol importante en la disfunción que lleva a la muerte neuronal característica de la enfermedad.
Células humanas creadas en laboratorio: la investigación: el objetivo del grupo de investigación argentino era indagar sobre las bases moleculares de la neurodegeneración en un modelo neuronal propio, obtenido a partir de células de la piel de un paciente argentino.
Por primera vez en Argentina, los científicos lograron crear neuronas humanas en el laboratorio lo que permitió observar de manera directa, en un modelo real y personalizado, cómo ocurren los daños en el cerebro y qué mecanismos celulares están involucrados en el desarrollo de la enfermedad, algo que antes solo podía estudiarse en animales o de manera indirecta.
El modelo fue generado en colaboración entre el Centro de Investigación en Medicina Traslacional “Severo R. Amuchástegui” (CIMETSA), de Córdoba-CONICET, la Fundación Instituto Leloir y la Facultad de Medicina de la UBA y permitió explorar en detalle los mecanismos celulares específicos implicados en la neurodegeneración.
Este avance, publicado en la revista Scientific Reports, se basa en la obtención de Células Madre Pluripotentes iInducidas (iPSC) a partir de células de piel de un paciente argentino con Alzheimer hereditario que esuna forma poco frecuente de la enfermedad, que se transmite de padres a hijos y suele manifestarse a edades más tempranas.
En el laboratorio, los científicos argentinos lograron desarrollar neuronas humanas derivadas de células madre, a partir de un paciente portador de la mutación M146L en la Presenilina-1, vinculada al Alzheimer familiar y/o hereditario y las iPSC, son células que los científicos pueden “reprogramar” en el laboratorio para que se conviertan en cualquier tipo de célula del cuerpo, como neuronas.
Los investigadores Carlos Wilson y Alfredo Cáceres llevaron adelante el estudio desde el CIMETSA, de Córdoba, mientras que Luis Ignacio Brusco y Laura Morelli participaron del estudio desde la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y la Fundación Instituto Leloir, de manera respectiva.
En diálogo con un medio porteño, Brusco, decano de la Facultad de Ciencias Médicas de la UBA, director del Centro de Alzheimer del Hospital de Clínicas de la UBA y presidente de Alzheimer Argentina, explicó que “poder trabajar con neuronas obtenidas a partir de células de un paciente (con Alzheimer hereditario) permite observar en detalle cómo se desencadenan los daños en el cerebro y, a futuro, pensar en tratamientos hechos a medida para cada persona".
El especialista destacó que este avance marca un “cambio de paradigma y acerca a la ciencia a herramientas concretas para profundizar la investigación sobre el Alzheimer”.
“La enfermedad de Alzheimer puede definirse como un envejecimiento acelerado del cerebro que desarticula la relación entre el tiempo mental y el corporal. Inicialmente afecta las funciones cognitivas, en especial la memoria reciente y la conducta en general” describió el especialista.
“Con el tiempo, compromete el sistema nervioso central en su totalidad, alterando funciones motoras, sensoriales, autónomas y los ritmos biológicos, lo que conduce a una progresiva pérdida de autonomía y su desarrollo, que puede extenderse entre diez y quince años, presenta síntomas heterogéneos cuya manifestación varía según el individuo y su contexto”, agregó el experto.
Sobre el nuevo estudio: las iPSC, fueron transformadas en neuronas corticales humanas en laboratorio, lo que permitió a los investigadores observar alteraciones en la regulación del calcio y disfunción mitocondrial, es decir las “usinas energéticas” celulares, dentro de las propias células del paciente.
El calcio y las mitocondrias, cumplen funciones vitales en las neuronas, ya que el calcio participa en la transmisión de señales, mientras que las mitocondrias funcionan como las “baterías” de la célula, al suministrar la energía necesaria para su funcionamiento y los resultados, sugieren que el daño neuronal característico de la enfermedad podría estar vinculado a estos procesos y no solo a la acumulación de proteína beta amiloide, como se suele creer de manera habitual.
La generación de neuronas humanas a partir de iPSC permite analizar los mecanismos de neurodegeneración en un contexto relevante para la patología y abre la puerta a terapias más precisas y según la investigadora Laura Morelli, “estas neuronas creadas en el laboratorio reflejan mejor la fisiología del cerebro y las alteraciones específicas del paciente, lo que facilita el estudio de la patología y el eventual desarrollo de terapias más precisas”.
Hasta el momento, no existían antecedentes del estudio de la mutación M146L en neuronas humanas, lo que convierte este trabajo en un hito para la investigación argentina y el análisis, demostró que las neuronas portadoras de la mutación presentan una dinámica anormal del calcio, mal funcionamiento mitocondrial y mayor producción de especies reactivas de oxígeno, generando procesos inflamatorios crónicos y Carlos Wilson, primer autor del artículo, explicó que el “estado de alto metabolismo” de estas neuronas podría acelerar la muerte celular mucho antes de que las células se queden sin energía.
Además, el estudio identificó que el defecto, no reside en el receptor más habitual para la captación de calcio, sino en vías alternativas asociadas a los “microdominios de asociación de membranas”, los puntos de contacto entre el retículo endoplásmico y la mitocondria donde se regula el intercambio de calcio.
El nuevo modelo y su impacto en la investigación: el uso de neuronas humanas derivadas de iPSC permite analizar procesos patológicos en el tejido afectado, una estrategia que hasta ahora no era posible en este tipo de enfermedades y aunque el Alzheimer familiar representa menos del 1 por ciento de los casos, la relación causa-efecto es más directa, lo que facilita el análisis de los mecanismos subyacentes y la búsqueda de opciones terapéuticas específicas.
La relevancia clínica de este avance radica en que, aunque los resultados no pueden trasladarse de manera directa al Alzheimer esporádico, ambos tipos de la enfermedad comparten la disfunción mitocondrial y el déficit bioenergético cerebral, abriendo la posibilidad de estrategias comunes para su abordaje.
El equipo de investigación, coordinado por Alfredo Cáceres, Laura Morelli y Luis Ignacio Brusco, continuará caracterizando las rutas moleculares alteradas y evaluando el efecto de distintos fármacos sobre las alteraciones detectadas. Además, el sistema se ampliará a más pacientes y otras mutaciones genéticas asociadas al Alzheimer.
El estudio fue liderado por equipos del CIMETSA-CONICET, la Fundación Instituto Leloir y la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Participaron también Carlos Wilson, Eduardo Castaño, Pablo Galeano, Gisela Novack, Lorenzo Campanelli, Andrés H. Rossi, Esteban Miglietta, María Mónica Remedi, Laura Gastaldi y Natividad Olivar.
Este trabajo marca un punto de inflexión en la investigación de enfermedades neurodegenerativas en Argentina y refuerza la importancia de los modelos celulares personalizados para el futuro de la medicina de precisión.
Nomyc-8-4-26
