Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y CIBERONC en España identifican un nuevo programa patológico asociado a la inducción y mantenimiento de propiedades malignas de los cánceres de cabeza y cuello que van asociados a bajas tasas de supervivencia de los pacientes

Buenos Aires-(Nomyc)-Moléculas clave para el desarrollo y evolución de propiedades malignas de los cánceres de cabeza y cuellofueron identificadas porinvestigadores del Centro de Investigaciones del Cáncer de Salamanca, en España (CIC), junto a la empresa Cyberonics ya que los mismos se originan a partir de alteraciones genéticas en las células que recubren la mucosa bucal y del tracto respiratorio superior como la lengua, laringe y faringe.

Factores de riesgo que determinan la aparición de estos cánceres incluyen la ingesta de alcohol, humo del tabaco e infecciones por el virus del papiloma humano y estos tumores son un reto clínico, dada sus altas cantidades que se registran a nivel mundial, sus bajos porcentajes de supervivencia de pacientes y la falta de fármacos adecuados.

Una de las características que determinan la malignidad de estos tumores es la detección en las biopsias de células cancerosas altamente proliferativas y que están en un estado muy indiferenciado y debido a ello, se considera que drogas que puedan revertir estas propiedades biológicas podrían tener un impacto importante en el tratamiento de este subtipo de pacientes, aunque de manera lamentable, el desarrollo de este tipo de fármacos está lastrado por el desconocimiento que todavía existe sobre las rutas biológicas específicas que determinan la aparición y el mantenimiento de las características malignas de estos tumores.

En este trabajo, los investigadores del CIC y del CIBERONC coordinados por Xosé Bustelo descubrieron una ruta de señalización activada por la molécula VAV2 que es esencial para el desarrollo y evolución de estas características malignas.

“La pista inicial para este trabajo la dieron estudios bioinformáticos de datos genómicos de tumores, los cuales que revelaron que la expresión de esta molécula está muy elevada en una proporción muy elevada de pacientes con cánceres de cabeza y cuello”, indica Xosé Bustelo, director de este trabajo y jefe de grupo del CIBERONC y del CIC.

“Estos estudios también revelaron que los niveles de expresión de esta molécula estaban asociados con un mal pronóstico para estos pacientes. Esto nos llevó a estudiarla en más detalle” agrega Bustelo.

Para establecer el papel de esta molécula, el grupo generó en primer lugar un ratón modificado genéticamente que reproducía el patrón de desregulación de VAV2 en presente en los tumores humanos. 

“Esto permitió descubrir que la activación descontrolada de VAV2 alteraba el comportamiento de las células normales, llevándolas a reproducir las características más iniciales de estos tumores. Además, en combinación con otras alteraciones genéticas, vimos que estos ratones podían desarrollar tumores muy rápidamente”, continúa Bustelo. 

“El análisis posterior de estas células permitió descubrir que habían adquirido unas características altamente proliferativas e indiferenciadas, lo que en la jerga científica se conoce por un estado de proliferación regenerativa”, agrega Francisco Lorenzo-Martin, uno de los autores principales de este trabajo e investigador CIC/CIBERONC.

Además, este estudio permitió desentrañar el programa patológico activado por VAV2 implicado en este proceso patológico, lo que permitió identificar nuevas dianas terapéuticas y firmas diagnósticas.

Los investigadores también pudieron demostrar que la expresión de VAV2 era crucial para mantener estos rasgos malignos en las células cancerosas directamente obtenidas de pacientes y debido a ello, la eliminación de VAV2 y de otros elementos clave de su ruta biológica hace que las células cancerosas reviertan a un estado similar al mostrado por las células sanas.

“Este último punto reafirma la importancia que esta ruta tiene en los tumores de pacientes”, indica Natalia Fernández-Parejo, investigadora CIC y CIBERONC que ha trabajado también en este proyecto. 

“También indica que la inhibición farmacológica de VAV2 y de varios elementos que participan en este proceso patológico pueden tener interés terapéutico”, agrega Lorenzo-Martín.

Enfatizando esta posible aplicación, este grupo de investigación había demostrado hace unos meses que la inhibición de la actividad de VAV2 no induce ningún daño colateral en los órganos sanos.

Aunque este trabajo representa un avance a nivel básico, los resultados más directamente trasladables a la clínica son unas firmas genéticas que se podrán utilizar para pronosticar la evolución de pacientes con cáncer de cabeza y cuello y también reveló los puntos clave de esta ruta que podrían ser usado para el desarrollo de fármacos específicos contra esta enfermedad.

De hecho, el trabajo demostró a nivel preclínico que algunos compuestos químicos que inhiben la actividad de algunos de estos elementos de este programa patológico VAV2-dependiente también podían revertir estas características malignas de las células tumorales

El grupo de Bustelo está compuesto por miembros pertenecientes al CSIC, la Universidad de Salamanca, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Salamanca y el CIBER de Cáncer y también contó con la colaboración de otros científicos pertenecientes al CIBER de Cáncer (CIBERONC) y de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), al Centro de Investigaciones Medioambientales (CIEMAT) de Madrid, al Centro de Investigación de Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de Santiago de Compostela, al Instituto de Reserca Biomédica de Barcelona, al Hospital Universitario de Oviedo, al Instituto de Investigación Biosanitaria de Salamanca y a dos centros de investigación argentinos.

El hallazgo se ha publicado en la revista Nature Communications.

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