El gen ATAXIN-2 captó la atención de neurólogos e investigadores de ciencia básica porque se asocia con varias enfermedades neurodegenerativas y con caracteres heredables en humanos  

Buenos Aires-(Nomyc)-La variación en la longitud del trinucleotido de Citosina Adenina Guanina (CAG), ubicado en el primer exón, causa ataxia e incrementa el riesgo para una decena de enfermedades, desde la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), a la de Parkinson o Alzhéimer  y Parálisis Progresiva Supranuclear entre otras, enfermedades que son raras o hasta otras más frecuentes, pero  aunque  en muchas solo hay una asociación, sin embargo, la expansión anormal del triplete de CAG sugiere una potencial contribución o modulación al fenotipo resultante.

En esta situación se descubrieron los mecanismos genéticos del gen ATXN2 desde su arquitectura, el gen antisentido ATXN2-AS, la complejidad genética e inestabilidad del triplete de CAG, tanto a nivel intergeneracional como somática y también, se enfatiza en el efecto fundador de la ataxia tipo 2 (SCA2) en Cuba y se presentaron nociones de genética predictiva y se muestran los avances terapéuticos dirigidos a corregir los efectos de la versión defectuosa de este gen.

Introducción: ATXN2 pasaría desapercibido a los investigadores de no ser por el segmento repetitivo del trinucleótido Citosina Adenina Guanina (CAG) que se encuentra, frecuentemente, interrumpido por tripletes de CAA.

Esta repetición mixta de CAG/CAA se encuentra en el primer exón del gen y codifica un motivo repetitivo de glutaminas (poliQ) y el segmento de CAG es inestable y puede llegar a sobrepasar ciertos umbrales en su longitud y con esto causar ataxia espinocerebelosa tipo 2 (aquí SCA2) e incrementar el riesgo para otras enfermedades.

De manera habitual, existe un determinismo genético donde una mutación causa solo una enfermedad con alguna variabilidad o desviación del fenotipo más común, pero sin embargo, la misma mutación en ATXN2se asocia con varias enfermedades no tan raras, y a la vez causa un amplio espectro clínico en la SCA2.

Variaciones puntuales en la secuencia de ATXN2 dan más de “cincuentatonalidades” a aspectos heredables que van desde el metabolismo de grasas y azucares o nuestra capacidad de discriminar olores, hasta ciertas funciones cerebrales, de ahí que sea un terreno fértil para investigaciones actuales.

En la SCA2 ocurre fundamentalmente una atrofia progresiva del cerebelo y el tallo cerebral, como resultado de la degeneración y pérdida de las neuronas de Purkinje (Fig.1A), lo que causa un síndrome cerebeloso caracterizado por la alteración de la coordinación de los movimientos, ataxia, dismetría o incapacidad para movimientos exactos, incoordinación para la ejecución de los movimientos de pronosupinación de las manos, temblor, marcha inestable, alteración del habla y enlentecimiento de los movimientos sacádicos oculares.

El debut de los síntomas es de manera general, a los 30 años como promedio, aunque existe anticipación genética y esta anticipación implica que los descendientes portadores podrían presentar síntomas de la enfermedad a edad más temprana que la del progenitor afectado.

Además, existe una etapa silente o prodrómica que antecede en años al comienzo de la ataxia, donde a pesar del proceso neurodegenerativo no se detectan cambios evidentes del fenotipo cerebeloso, pero sin embargo, hay afectaciones sutiles de la prosodia, la cognición, disautonomía, y problemas con el balance en la marcha y el equilibrio. 

Existen seis interrogantes centrales para este gen ATXN2 de importancia para varias enfermedades y caracteres humanos:

• ¿Cómo se origina la inestabilidad del triplete de CAG de ATXN2?
• ¿Cómo se regula la expresión del gen ATXN2?
• ¿Cuál es su función fisiológica?
• ¿Cuál es el mecanismo patogénico de la proteína ataxina-2 y sus consecuencias en el fenotipo?
• ¿El porqué de la variabilidad fenotípica y el pleiotropismo de la mutación?
• ¿Cómo cambiar del estado mórbido al saludable?

En este trabajo revió conceptos generales relacionados con cada una de las preguntas anteriores y también proveyó herramientas actualizadas para poder entender la complejidad genética de ATXN2 de importancia para varias enfermedades humanas ya que existe una desproporcionada información acerca de las funciones de ataxina-2 y sus homólogos, pero en este trabajo no pretendemos detallar acerca de esto, si no que más bien trataremos varios temas que no son abordados frecuentemente en la literatura.

Otras enfermedades que origina el mismo Gen: el mecanismo genético de expansiones de CAG no es exclusivo de SCA2, existen otras 8 enfermedades neurodegenerativas e incurables causadas por poliQ: enfermedad de Huntington (EH), Ataxias Espinocerebelosas tipo 1, 3, 6, 7, 17, Atrofia Dentado-pálido-rubro-lousiana y Atrofia Muscular Espino-Bulbar que, como rasgo común en las Ataxias Espinocerebelosas la neurodegeneración ocurre en el cerebelo y estructuras relacionadas como las vías ascendentes y descendentes de la médula espinal, tanto motoras como sensoriales, afectando la esfera motriz, coordinación e incluso causando síntomas no motrices.

En el caso de la EH la degeneración se concentra en un inicio, en el núcleo estriado repercutiendo a nivel motor y del comportamiento, mientras que en la Atrofia Dentado-Pálido-rubro-lousiana se degenera una tríada de estructuras centrales que incluye núcleos cerebelosos profundos o núcleo dentado, mesencéfalo o núcleo rubro o rojo y ganglios de la base o globo pálido, lo que origina un curso desfavorable de la enfermedad con epilepsia, ataxia, movimientos involuntarios, síntomas psiquiátricos y demencia.

En la Atrofia Muscular Espino-Bulbar, también conocida como enfermedad de Kennedy, la degeneración de las motoneuronas del tallo cerebral y la espina dorsal resultan en Atrofia y debilitamiento muscular progresivo de curso lento, así como contracturas.

Todas las enfermedades poliQ, a excepción de la enfermedad de Kennedy, se heredan en base a un patrón autosómico dominante, o lo que es lo mismo, los genes defectuosos residen en cromosomas no sexuales o autosomas y con solo una copia del alelo mutante se desarrollará la enfermedad.

Para las enfermedades poliQ hay una correlación inversa entre el tamaño de la expansión de CAG y la edad de inicio y por otro lado, la enfermedad de Kennedy es recesiva y ligada al cromosoma sexual X, por lo que solo los hombres enfermarían al ser X^mutY, en tanto que las mujeres X^mutX serían portadoras asintomáticas de la mutación y la gran mayoría de las enfermedades poliQ son raras y huérfanas de tratamiento.

Gen ATXN2 y la proteína codificada: el gen fue descubierto al unísono en 1996 por tres grupos independientes de EE. UU., Francia y Japón, quienes identificaron la mutación causal de SCA2 con metodologías distintas: mapeo genético, en EE. UU. y uso de anticuerpos monoclonales, en Francia y uso del método de PCR DIRECT, en Japón.

El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24), se extiende por unas 130kb en el genoma humano y contiene 25 exones con una región promotora bipartita que incluye el primer exón y este contiene el segmento repetitivo de CAG y el mismo gen tiene homólogos en otras especies como el ratón, pero en este el motivo poliQ es de solo un residuo (Q).

ATXN2 codifica una proteína con función, hasta el momento, desconocida y con amplia expresión en todo el cuerpo humano y en el sistema nervioso tiene una mayor presencia en el cerebelo y la médula espinal, mientras que a nivel celular se ha detectado en núcleo, retículo endoplasmático rugoso, membrana celular y mitocondria.

Además, está involucrada en el metabolismo del ARN, endocitosis, tráfico del receptor del factor de crecimiento tirosina quinasa, en el metabolismo lipídico y de aminoácidos ramificados, en el de la esfingomielina y en el ciclo de Krebs  y las predicciones iniciales acerca de su función se obtuvieron del análisis bioinformático de su estructura primaria mostrando varios motivos como PAM, PAM-AD y PR, los cuales la vinculan como una proteína de unión a ARN, lo que está apoyado por hallazgos en modelos de ratón a los que se les ha seleccionado (ATXN2-KO) o insertado (ATXN2-KIN) el motivo poliQ expandido de manera anormal o el gen humano en un cromosoma artificial.

Se conoce además que ATAXINA-2- es responsable del cambio de fase de los gránulos de estrés, que son cuerpos de ARN y proteínas, claves para el metabolismo y regulación del ARN que ejercen una función global en la regulación postraduccional cuando hay estrés celular.

Sin embargo, la función del segmento poliQ aún permanece desconocida, así como los mecanismos patogénicos derivados después de sobrepasar el umbral patogénico y estudios de asociación recientes señalan que la variación del segmento de CAG -o su análogo en la proteína -poliQ- estaría asociada con la función cognitiva, así como con el volumen de varias estructuras cerebrales i.e. tallo cerebral, putamen, globo pálido, tálamo, y amígdala.  

Esto, a su vez, podría explicar la observación de un déficit en el aprendizaje visuoespacial en modelos ATXN2-KO así como la existencia de un tercio de individuos atáxicos SCA2 con déficit cognitivo, y perdida en la discriminación olfativa y por tanto, la perdida crónica de su función o su toxicidad pudiera ser clave a lo largo de la vida para el correcto desarrollo cerebral incidiendo en la cognición y el aprendizaje.

Nomyc-1-3-21