Investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres han identificado y caracterizado un nuevo gen, SLIT3, asociado con la adicción a nicotina, usando peces cebra genéticamente modificados

Buenos Aires-(Nomyc)-De manera casi segura varios de nosotros nos hemos preguntado alguna vez por qué hay personas que muestran una mayor dependencia a la nicotina que otras, aunque se sabe que la dependencia a la nicotina es heredable, según Erzurumluoglu et al, 2019, pero hasta la fecha se desconoce cuáles son esos genes y qué función realizan aunque en un reciente trabajo publicado en la revista “eLife”, el gen “SLIT3” fue asociado por primera vez con la adicción a la nicotina, usando el Pez Cebra o Danio rerio, como modelo animal.

Los investigadores evaluaron la preferencia a la nicotina en treinta “familias” de peces cebra con mutaciones al azar, generadas usando un agente químico (N-ethyl-N-nitrosourea) y entre las treinta familias, una presentó mayor preferencia por nicotina que el resto y fue analizada para identificar qué mutación en el ADN provocaba estas alteraciónes en su comportamiento y al usar secuenciación del exoma y genotipado por PCR, el gen “slit3” fue identificado.

Para evaluar la respuesta motivacional hacia la nicotina en peces, se usó un protocolo llamado “Condicionamiento de Preferencia de Lugar”, de Conditioned Place Preference en inglés, protocolo en el que los peces cebra son expuestos a la nicotina en un determinado contexto previamente estudiado, como por ejemplo, en una pecera con un determinado dibujo geométrico en las paredes y en otro contexto, como por ejemplo un dibujo geométrico diferente, sin exposición a nicotina.

De esta manera, los animales aprenden a asociar los efectos “gratificantes” de la droga con un contexto y no el otro y después de realizar el condicionamiento durante tres días consecutivos, se realiza la “prueba de elección”, en la que cada pez se expone sin restricciones a los dos contextos, en ausencia de la droga y si el pez pasa mas tiempo en el contexto donde hubo nicotina que en el contexto en el que solo había agua, se asume que la nicotina influyó el circuito de recompensa del animal.

El ADN del pez cebra y el humano comparten más del 82 por ciento de los genes responsables de las enfermedades humanas, según Howe et al 2013 y para ver si el gen identificado también influye en la adicción a la nicotina en humanos, los investigadores estudiaron la asociación de SNPs (variaciones de un único nucleótido en el ADN) en SLIT3 con comportamientos del tabaquismo.

Estos estudios se realizaron con personas del Reino Unido y de Finlandia, y se examinaron comportamientos como la disminución o el aumento del deseo de fumar. Se encontró que “tres SNPs en ´SLIT3´ estaban significativamente relacionados con la cantidad de cigarrillos fumados y la facilidad de dejar de fumar”.

El pez cebra tiene varias ventajas para estudiar in vivo mecanismos biológicos básicos en los vertebrados: es pequeño, se reproduce rápidamente, y el huevo, el embrión y las larvas son transparentes, características que facilitaron el estudio en mayor detalle de la función molecular de SLIT3 en el pez cebra y de manera  potencial en humanos.

SLIT3 es una molécula que influye en la distribución de los axones, es decir las ramificaciones de las células neuronales, por lo que aprovechando la transparencia del pez cebra, los investigadores examinaron si los animales con mutaciones en “slit3” tenían una distribución de axones diferente a los peces de tipo salvaje y no se observaron grandes diferencias en el ramificado neuronal ni en la cantidad de neuronas, como se ve en la imagen 1.

A continuación, se estudió el efecto de la mutación en “slit3” en la sensibilidad a apomorfina, un fármaco involucrado en el sistema dopaminérgico y serotonérgico  al que los peces con mutaciones en slit3 presentaron una menor respuesta.

El estudio también examinó la expresión génica de varios receptores neuronales que podrían estar involucrados en la respuesta a la nicotina, y se encontró que la expresión de un receptor de serotonina (htr1aa) era significativamente mayor en mutantes en comparación con peces de tipo salvaje.

Caroline Brennan, profesora de Genética Molecular en la Universidad Queen Mary de Londres, que ha dirigido esta investigación, explica que “esto nos da una hipótesis sobre cómo funciona el gen SLIT3 en humanos y de alguna manera el nivel de receptores de serotonina está alterado; y quizás las diferencias en los niveles de este receptor influyen en la sensibilidad a la adicción a esta sustancia”.

La profesora Caroline Brennan añade que “además de identificar un nuevo gen involucrado en la adicción a la nicotina, hemos encontrado una nueva manera de encontrar genes relacionados con las adicciones”.

Este estudio demuestra la utilidad del pez cebra para investigar los factores genéticos implicados en el comportamiento humano, y señalan a “SLIT3” como una molécula importante en la sensibilidad a la adicción a la nicotina a través del sistema de serotonina.

Nomyc-9-4-20