Investigadores de la Universidad de Washington, el Instituto de Investigación de Niños de Seattle y el Instituto de Investigación Benaroya desarrollaron un método para obtener linfocitos T reguladores que podrían ser utilizados en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes

Buenos Aires-(Nomyc)-El equipo indujo la expresión de un gen regulador maestro de la actividad de los linfocitos T reguladores en las células inmunitarias más abundantes, extraídas de la circulación sanguínea y mediante esta estrategia generaron poblaciones estables de linfocitos T, capaces de regular la respuesta inflamatoria característica de las enfermedades autoinmunes.

Los linfocitos T reguladores, obtenidos pueden cultivarse y expandirse en cultivo, lo que supone un paso importante para plantear su utilización en el ámbito clínico y además, la aproximación permite generar linfocitos T reguladores específicos de antígeno, que podrían tener un mayor efecto terapéutico.

Las enfermedades autoinmunes y los linfocitos T reguladores: afectan a entre un 3 y un 5 por ciento de la población y se producen cuando el sistema inmunitario desarrolla una respuesta frente al propio organismo, suele ser crónica y compromete seriamente la calidad de vida de los afectados.

La terapia óptima para tratar una enfermedad autoinmune debería inhibir la acción inmunitaria e inflamatoria frente a los tejidos propios, sin comprometer la acción protectora del sistema inmunitario frente a cualquier amenaza real.

En esta línea, una estrategia potencial sería utilizar los linfocitos Treguladores naturales, ya que estas células, producidas en el timo, regulan o suprimen la acción de otras células inmunitarias y controlan la respuesta inmunitaria autorreactiva, generada frente al propio organismo.

La utilización de linfocitos T reguladores naturales, tiene algunas limitaciones importantes, que frenaron su utilización en la clínica ya que por una parte su número es reducido en sangre periférica, por lo que extraer y obtener linfocitos suficientes para cultivarlos y amplificarlos es complicado y por otra parte, algunas personas presentan defectos en los linfocitos T reguladores, por lo que no sería posible utilizarlos, incluso aunque fuera posible extraerlos y cultivarlos.

Una opción alternativa, que es considerada hace un tiempo, es la posibilidad de obtener linfocitos T reguladores a partir de otros linfocitos del propio paciente y un trabajo publicado en Science Translational Medicine aborda esta estrategia y concluye que podría ser viable en un futuro cercano.

Cómo convertir unos linfocitos en otros: la identidad de las células inmunitarias viene determinada en gran medida por los genes que expresan y en este caso, los investigadores han modificado el ADN de linfocitos T CD4+ para inducir la expresión constante del gen FOXP3, un regulador maestro de la actividad de los linfocitos T reguladores.

La expresión de FOXP3 suele estar silenciada en los linfocitos T CD4+ a través de un mecanismo epigenético: la metilación de una región del intrón 1 del gen actúa como señal para la célula de que ese gen no debe ser expresado y la estrategia de los investigadores para evitar esa señal ha sido introducir una secuencia promotora detrás de la región metilable pero delante del inicio de la región codificante del gen, por lo que de este modo la maquinaria de expresión ignora la señal epigenética y procede a expresar el gen.

Luego de la modificación genética, realizada por recombinación homóloga, los linfocitos T resultantes mostraban el patrón de expresión y características de los linfocitos T reguladores naturales y además, tanto aquellos obtenidos en ratón como los derivados de linfocitos humanos consiguieron suprimir la respuesta inmunitaria “in vivo”, en modelos de enfermedades inflamatorias.

Aplicaciones en enfermedades autoinmunes y trasplantes: los linfocitos T reguladores tienen un papel esencial en la regulación de la respuesta del sistema inmunitario y de hecho, una reducción en su número induce enfermedad autoinmune.

Los investigadores responsables del trabajo publicado en Science Translational Medicine obtuvieron linfocitos T reguladores estables, una característica necesaria para su utilización en el contexto clínico.

El equipo reconoce que todavía son necesarias algunas mejoras y que, aunque no han encontrado evidencias de toxicidad, este es un tema que deberá valorarse de forma más amplia y también plantea algunas mejoras posibles, como la adición de otras secuencias codificantes de interés clínico, que faciliten, por ejemplo, la purificación de las células.

“Determinar la capacidad de los linfocitos generados para ser trasplantados, su supervivencia a largo plazo y su potencial beneficio clínico requerirá ensayos clínicos cuidadosamente diseñados”, destacan los investigadores y agrega que “no obstante, las mejoras progresivas de la plataforma podrían permitir amplias aplicaciones clínicas”.

Las aplicaciones de los linfocitos T reguladores son múltiples ya que más allá del tratamiento para regular la acción del sistema inmunitario frente al propio organismo en las enfermedades autoinmunes, los linfocitos T reguladores obtenidos mediante edición genética podrían utilizarse para minimizar el rechazo a los órganos de los donantes tras un trasplante.

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